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EMBO J 丨李飞/冯华/郑洪武等合作揭示ATRX缺失在脑胶质瘤发生发展中的作用与机制

  细胞的永生化是肿瘤发生的关键,而细胞实现永生化并形成肿瘤需要维持端粒的长度和稳定性。大部分肿瘤依靠活化端粒酶(telomerase)来维持端粒的长度。但是全身约10%到15%的肿瘤,端粒酶并未活化,而是通过端粒替代延长机制(Alternative Lengthening of Telomeres, ALT)维持端粒的长度。同时,这一类肿瘤往往伴有α地中海贫血伴智力低下综合征X连锁基因(α-thalassemia mental retardationX-linked, ATRX)突变,ATRX蛋白缺失。多种恶性肿瘤,包括神经母细胞瘤、胰腺神经内分泌肿瘤和骨肉瘤均发现ATRX基因突变。脑胶质瘤中ATRX突变的比例更是高达25%,尤其是67%的WHO II级星形细胞瘤,73%的WHOIII级星形细胞瘤,以及57%的继发胶质母细胞瘤存在ATRX缺失。长期以来,ATRX缺失在此类肿瘤发生发展中的作用与机制并不明确。

  2019年8月27日,陆军军医大学西南医院李飞副教授、冯华教授与康奈尔医学院(冷泉港实验室)Hongwu Zheng教授等合作,在EMBO Journal发表了题为:“ATRX loss induces telomeredysfunction and necessitates induction of alternative lengthening of telomeresduring human cell immortalization”的研究论文,开展ATRX缺失在脑胶质瘤发生发展中的作用与机制研究。

  该研究明确了ATRX缺失后人体细胞端粒中核小体组蛋白H3.3加载出现障碍,减少了端粒复制过程中核小体装配,导致核小体之间未结合DNA长度逐渐增加。未与核小体结合的DNA达到一定长度后出现断裂或形成G四联体等二级结构,阻碍端粒的复制并产生DNA损伤反应。解释了ATRX缺失胶质瘤中DNA损伤水平高、ATRX缺失同时伴有P53基因突变的原因。

  研究还发现端粒DNA损伤持续存在可导致细胞生长缓慢、老化,抑制细胞的快速增长。而克服端粒DNA损伤反应后,细胞可迅速生长。可能是ATRX缺失胶质瘤初期生长较其他胶质瘤慢,而恶性进展后生长迅速的原因。

  有趣的是,研究结果发现细胞自身的端粒酶不足以维持ATRX缺失细胞的端粒长度,不足以修复端粒DNA损伤,因此细胞必须选择ALT途径来维持端粒长度。解释了为什么ATRX缺失的肿瘤总是出现ALT的原因。

  另外,研究还发现,ALT的形成机制复杂、过程漫长。课题组在数亿成纤维细胞中敲除ATRX,历时一年半,才获得数个通过ALT途径实现永生的细胞系。提示ATRX缺失胶质瘤中只有少数克隆最终能克服端粒DNA损伤反应,实现恶性进展。从而支持低级别胶质瘤早期手术,减少肿瘤负荷、降低恶性进展风险的临床决策。

  当前,课题组正在深入开展ATRX缺失胶质瘤克服端粒DNA损伤的机制研究,寻找特异的治疗靶点与药物。一旦取得突破,有望实现ATRX缺失胶质瘤的精准靶向治疗,提高疗效。该研究不仅给脑胶质瘤的研究和治疗带来新的方向,而且对ATRX缺失的神经母细胞瘤、胰腺神经内分泌肿瘤和骨肉瘤等肿瘤的研究有重要的指导价值。

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